Het SMON fiasco

Bryan Ellison & Peter Duesberg
Uit: De uitvinding van het AIDS Virus, 1996

Vertaling: Gert

Het verwijzen naar niet infectueuze ziektes, veroorzaakt door infectueuze microben is al veel vaker voorgekomen. Verborgen in een voor ons vreemde taal is materiaal uit onbekende bronnen te vinden over SMON, een verschrikkelijke epidemie die Japan trof in de periode van strijd tegen polio, in de jaren 50. Het verhaal over SMON vertoont veel overeenkomst met de latere AIDS epidemie. Gedurende vijftien jaren werd het probleem verkeerd aangepakt door de gevestigde Japanse wetenschap en werd vrijwel iedere vorm van onderzoek beheerst door virusjagers. Overtuigend bewijs van het tegendeel werd genegeerd en wetenschappers bleven ervan uitgaan dat de ziekte besmettelijk was en bleven jacht maken op virussen. De epidemie naam jaar na jaar in omvang toe, ondanks gezondheidsmaatregelen om de groei van het aantal besmette mensen te beteugelen. Uiteindelijk voelden betrokken artsen zich gedwongen toe te geven dat hun therapie de feitelijke en enige oorzaak was van SMON. Toen de waarheid over SMON niet langer kon worden genegeerd ontaardde de kwestie in een reeks rechtszaken, aangespannen door duizenden overlevende slachtoffers. Deze beschamende kwestie is vrijwel onbekend buiten Japan en er wordt zelden op ingegaan door virusjagers. Het verhaal verdient het echter ook hier verteld te worden.

De patiënt was van middelbare leeftijd en leed aan een geheimzinnige spierziekte die al verlamming van beide benen had veroorzaakt. Reisaku Kono had de taak opgevat de ontwikkeling van de patiënt te volgen in verband met zijn studie van het poliovirus, dat bij sommige geïnfecteerde personen het zenuwstelsel kon aantasten, waardoor progressieve verlamming kon ontstaan; in enkele gevallen gevolgd door een langzame, ellendige dood. Hoewel de symptomen die hij onderzocht, die dag in 1959, niet die van polio waren, vertoonden ze daarmee wel bepaalde overeenkomsten. De verdenking rees dat het hier een nog onbekend virus betrof, met wellicht overeenkomsten met het poliovirus.

Kono bezocht de patiënt in het academisch ziekenhuis van de Mie medische faculteit. Hiroshi Takasaki, professor in de medische wetenschappen aan die universiteit, vertelde Kono over een aantal vergelijkbare gevallen die hij recentelijk in het ziekenhuis had onderzocht. Beiden begrepen dat er een uitbraak van een nieuwe ziekte plaatsvond en niet alleen maar iets onbeduidends dat als onbegrepen in de archieven zou eindigen. Nog geen jaar eerder had professor Kenzo Kusui een rapport gepubliceerd over een vergelijkbare casus in centraal Japan. De patiënt leed aan een vergelijkbare merkwaardige combinatie van darmproblemen, zich uitend in interne bloedingen en diarree, met symptomen van zenuwdegeneratie. De ziekte, maagpijn of diarree, gevolgd door schade aan het zenuwstelsel, was in een beperkt aantal gevallen al in 1955 vastgesteld, maar werd toen toegeschreven aan een lokale epidemie.

Het aantal rapportages nam toe nadat Kono het ziekenhuis had bezocht. In de vijf daarop volgende jaren traden zeven grote regionale epidemieën van de nieuwe polioachtige aandoening op. Het aantal jaarlijks geconstateerde gevallen liep op van enkele tientallen in 1959, tot 161 slachtoffers in 1964. Een alarmerend aantal voor de betroffen kleine regio’s. Wetenschappers reageerden al snel met de aanname dat zij ervan overtuigd waren dat de ziekte besmettelijk was. Het plotselinge optreden van de ziekte was voor hen voldoende grond om daarvan overtuigd te raken. De ziekte trad ook op in regio’s rond bepaalde steden en in gezinnen. Nadat in een regio of gezin eenmaal een geval was vastgesteld werd dit al binnen enkele weken gevolgd door iemand in diens nabije omgeving. Veel uitbraken vonden plaats in de omgeving van ziekenhuizen; locaties die bekend zijn om een snelle verspreiding van ziekten. De jaarlijkse piek van nieuwe patiënten vond plaats in de late zomer, wat leek te wijzen op een verspreiding door insecten. Wetenschappers die aanvankelijk meenden dat de ziekte werd veroorzaakt door niet-besmettelijke toevallige factoren werden al spoedig van die mening afgebracht toen cijfers aantoonden dat de ziekte niet het verwachte patroon volgde. Bijvoorbeeld boeren, die toch eerder blootgesteld werden aan pesticiden, hadden een lager dan gemiddelde kans de ziekte op te lopen. Mensen die in de geneeskunde werkzaam waren echter, bleken een groter risico te hebben er slachtoffer van te worden, wat de indruk versterkte dat de ziekte besmettelijk was.

Helaas zagen de wetenschappers die de epidemie onderzochten enkele belangrijke tegenstellingen over het hoofd. De ziekte had bijvoorbeeld de gewoonte toe te slaan bij vrouwen van middelbare leeftijd, maar kwam veel minder vaak voor bij mannen. Bij kinderen werd het zelfs zelden aangetroffen, terwijl die gewoonlijk elk virus direct overdragen. Zorgvuldig medisch onderzoek toonde aan dat de symptomen niet overeen kwamen met die van een typische infectie. Bloed en andere lichaamsvloeistoffen, die normaliter een virus door het lichaam circuleren, toonden geen afwijkingen. Ook leed de patiënt niet aan koorts, huiduitslag of andere indicaties van een binnendringend organisme. Dergelijke constateringen hadden argwaan moeten wekken over de virushypothese.

De jacht op het virus duurde voort. Wetenschappers verwachtten een virus dat met name diarree veroorzaakte, zoals bij polio. Terugziend op deze periode, toont Kono zich opvallend eerlijk over het aanvankelijke vooroordeel, dat hij deelde met zijn collegae virologen: “Ik was destijds betrokken bij onderzoek naar het poliovirus, dus ik nam aan dat een soortgelijk virus de oorzaak was.” (1)
Ondanks jarenlang onderzoek naar het denkbeeldige virus, is hij nooit in staat geweest enige vorm van virus bij zijn patiënten te isoleren. IJverig bleef hij verder ploeteren en rapporten afleveren zonder enige positieve aanwijzing.

Intussen groeide de epidemie en de Olympische Spelen van 1964 kwamen eraan. Zesennegentig nieuwe gevallen hadden zich aangediend in het voorgaande jaar en het groeiende aantal patiënten toonde bovendien nieuwe symptomen. Sommigen leden bijvoorbeeld aan afnemend gezichtsvermogen. Gedurende de voorbereidingen om toeristen van over de hele wereld te ontvangen kon Japan zich geen onbeheersbare epidemie permitteren. Om de situatie nog erger te maken, werden plotseling zesenveertig nieuwe patiënten gediagnosticeerd rond de stad Toda; één van de Olympische locaties. Een al snel ontstaande uitdrukking “Toda ziekte”, bracht Japan in verlegenheid met betrekking tot haar reputatie in de toeristenindustrie. Etsuro Totsuka, die zich later als advocaat zou inzetten voor de slachtoffers, vatte de algemene stemming als volgt samen: “Ook ik was toentertijd, als student in de geneeskunde, ernstig bezorgd. Iedereen, ook buiten de medische wereld, was buitengewoon bezorgd. We wisten niet hoe het te voorkomen en er was geen genezing mogelijk.” (2)

In mei 1964, gedurende de 61e Algemene Vergadering van het Japanse Genootschap voor Interne Geneeskunde, werd de ziekte als onderwerp op de agenda geplaatst. Kenzo Kusui, een van de eerste artsen die ziektegevallen bekend maakte, zat de vergadering voor. De deelnemende onderzoekers gaven de ziekte de officiële naam Subacute Myelo-Optico-Neuropathy (SMON), en kwamen een gestandaardiseerde klinische diagnose overeen. Het Japanse Ministerie voor Gezondheid en Welzijn stelde al snel een fonds beschikbaar en lanceerde een officiële commissie tot onderzoek van de epidemie, onder voorzitterschap van Magojiro Maekawa, hoogleraar medische wetenschappen aan de Kyoto Universiteit. Kono nam met een aantal andere virologen zitting in de commissie, waardoor haar mandaat tot een formeel onderzoek naar een virus werd bevestigd.

In datzelfde jaar ontstond er een mogelijke doorbraak in het onderzoek. Masahisa Shingu, een viroloog aan de Kurume Universiteit en deelnemer aan de commissie, kondigde de ontdekking aan van een virus in de ontlasting van SMON-patiënten. Het virus werd geclassificeerd als een echovirus – een acroniem voor een enteric cytopathogenic orphan virus. De virussen werden aangeduid als wezen (‘orphans’) aangezien ze bij toeval werden ontdekt tijdens een polio-onderzoek, maar geen ziekteverschijnselen veroorzaakten. Echovirussen waren bekend als veroorzaker van infecties in het maagdarmkanaal en Shingu stelde infecties vast bij een aantal SMON-patiënten. Vol enthousiasme kwam hij tot de conclusie dat dit weesvirus overeenkomsten vertoonde met de aandoening. Wellicht, zo speculeerde hij, zou dit virus in bepaalde gevallen ook het zenuwstelsel kunnen aantasten, overeenkomstig het poliovirus. Hij publiceerde zijn bevindingen in 1965, onbeschaamd benadrukkend dat hij de oorzaak van de aandoening had ontdekt.

Kono daarentegen realiseerde zich de mogelijk rampzalige consequenties wanneer de verkeerde microbe werd aangewezen als veroorzaker van de aandoening. Hij nam een voorzichtiger standpunt in. In 1967, na drie jaren van onderzoek naar een bevestiging van Shingu’s stellingen, kon Kono niet anders aan een SMON-symposium berichten dan dat zij er niet in waren geslaagd het virus uit patiënten te isoleren. Evenmin kon vastgesteld worden of patiënten in een eerder stadium waren besmet. Kono’s zorgvuldiger benadering bespaarde de Japanse wetenschap een overhaaste ontwikkeling in de verkeerde richting. Zijn gelijk werd vier jaar later overtuigend bevestigd door onderzoekers die geen bewijs van gevaar van het Shingu virus hadden kunnen ontdekken.

Op het hoogtepunt van het vruchteloze onderzoek deed het team van Maekawa een verrassende ontdekking, die helaas niet serieus werd genomen. Onderzoeken in ziekenhuizen hadden uitgewezen dat ongeveer de helft van de SMON-patiënten medicatie tegen diarree hadden gebruikt met de merknaam Entero-vioform. De andere helft had een middel gebruikt dat verkocht werd onder de naam Emaform. Beide middelen werden voorgeschreven bij problemen van het maagdarmkanaal; vroege symptomen van SMON. De verdenking rees dat beide middelen een rol zouden kunnen spelen bij de ziekte, maar de commissie – wier doel was gelegen in een virale oorzaak – neigde naar consensus over SMON als een besmettelijke ziekte en wees de theorie al snel af, met als argument dat twee verschillende medicijnen niet de oorzaak konden zijn van dezelfde nieuwe ziekte. Wanneer de onderzoekers iets dieper op de kwestie waren ingegaan hadden ze ontdekt dat beide medicijnen identiek waren, maar onder verschillende merknamen op de markt waren gebracht. Dat werd pas een aantal jaren later ontdekt.

De SMON-commisie werd, bij gebrek aan succes, in 1967 opgeheven. Het totaal aantal SMON-gevallen was tegen het einde van 1966 gestegen tot bijna tweeduizend; een fors aantal, maar niet alarmerend. Als het aantal ziektegevallen niet geleidelijk was blijven toenemen zou de publieke belangstelling voor SMON al spoedig geheel zijn verdwenen.

Vrijwel direct nadat de officiële commissie was opgeheven traden er nieuwe uitbraken van de ziekte op in twee landelijke gebieden in de provincie Okayama. Tientallen oudere vrouwen en een aantal mannen in de leeftijd van dertig tot veertig jaar werden in ziekenhuizen opgenomen; in totaal zo’n drie procent van de locale bevolking in 1971. De belangstelling van de wetenschap voor SMON werd nieuw leven ingeblazen en als ware het een heropgestaan fenomeen werd de jacht op het virus heropend.

In 1968 deden twee onderzoekers een rapport het licht zien waaruit zou blijken dat er een nieuw virus was gevonden in het weefsel van SMON-patiënten, wat nogal wat stof deed opwaaien. Het virus werd geclassificeerd als een “Coxsackie” virus; een soort passenger virus waarvan bekend is dat het het maagdarmkanaal infecteert en eerder ontdekt als een bijproduct van polio-onderzoek. Het bleek opnieuw een vals alarm; veroorzaakt door contaminatie in het laboratorium.

In 1969 stelde het Japanse Ministerie van Gezondheid en Welzijn, ongerust geworden door de zich uitbreidende epidemie, een nieuw officieel onderzoeksorgaan in. Dit keer met tien maal hogere fondsen dan de eerdere commissie uit 1964. De nieuwe SMON-onderzoekscommissie werd het grootste Japanse onderzoeksprogramma dat ooit was uitgevoerd voor een enkel ziektebeeld. De eerste vergadering werd gehouden in de zwaar getroffen regio Akayama, eind september van dat jaar. Eenstemmig werd de blik gericht op een onbekend virus dat de vermoedelijke oorzaak was van de ziekte. De aanstelling van Kono – de inmiddels in Japan vermaarde viroloog – tot voorzitter, onderstreepte het belang van de commissie.

Tot dusver, na meer dan tien jaren van intensief onderzoek, stonden de virologen op pijnlijke wijze met lege handen. Kono, hoewel zelf een viroloog, begreep dat het nodig was alternatieve hypothesen te onderzoeken. Hij verdeelde het werk van commissie in vier delen, elk geleid door een Japanse topmedicus. Een epidemioloog kreeg de leiding over een groep die door het hele land onderzoek ging doen naar de omvang, de verspreiding en de gerelateerde risicofactoren van de ziekte. Kono zelf stond aan het hoofd van de groep virologie. Een patholoog voerde een groep aan die zich richtte op het analyseren van autopsieresultaten en een neuroloog leidde een groep die neurologische en vanuit de ingewanden optredende SMON-symptomen classificeerde. In totaal namen in 1969 veertig topwetenschappers aan de commissie deel.

Hoewel Kono de deur had geopend voor onderzoek in alternatieve richtingen werd de jacht op het virus opgevoerd. Juist in die periode namelijk werden enkele belangrijke stellingen geponeerd door Britse en Amerikaanse virologen, wat grote invloed begon uit te oefenen op virusonderzoek in de gehele wereld, maar met name op het SMON-onderzoek in Japan. De eerste werd bekend in het begin van de zestiger jaren en kwam van Carleton Gajdusek, als viroloog verbonden aan het American National Institute of Health, die bekend maakte bewijs te hebben gevonden van een “traag virus” in het menselijk lichaam. (Een traag virus wordt verondersteld lang na de initiële besmetting – de “latente periode” – ziekte te veroorzaken.) Naar zijn mening was dit de oorzaal van de kuru-ziekte onder de inheemse inwoners van Nieuw Guinea. Kuru was een langzaam ontwikkelende neurologische ziekte die leidde tot verzwakking van de motoriek. Patiënten werden geplaagd door trillen en verlamming, zoals bij de ziekte van Parkinson. Gajdusek stelde een virus te hebben gevonden, maar zijn werkwijze waren uiterst ongebruikelijk, gerekend naar wetenschappelijke maatstaven. Hij had feitelijk geen virus geïsoleerd, maar in plaats daarvan de zieke hersenen van overleden kuru-slachtoffers vermalen en ingespoten in de hersenen van levende apen. Toen enkele van de apen uitval van motoriek vertoonden, publiceerde Gajdusek zijn bevindingen in het langst bestaande wetenschappelijke tijdschrift: Nature. De publicatie werd zeer positief ontvangen door zijn medevirologen. De tweede zogenaamde ontdekking kwam van het Middlesex Hospital in Londen, in 1964, direct geïnspireerd door Gajdusek’s stellingen. Twee onderzoekers vonden een virus dat geacht werd kinderkanker, Burkitt’s lymphoma, te veroorzaken. Het was het eerste virus dat ooit werd ontdekt waarvan werd beweerd dat het kanker bij mensen kon veroorzaken en het eerste virus waarvan werd verondersteld dat het in mensen een incubatietijd had die in jaren werd gemeten, in plaats van dagen of weken.

Deze beweringen kwamen van zeer belangrijke en gerespecteerde instituten, waardoor Kono het zich niet kon permitteren ze te negeren. Andere medische experts van de SMON-commissie waarschuwden hem dat de SMON-symptomen geen overeenkomsten vertoonden met die van een normale virusinfectie, suggererend dat het fenomeen niet besmettelijk was. Kono schoof dit advies terzijde, met als motivatie dat indien wetenschappers niet bereid waren de bestaansmogelijkheid te aanvaarden van een niet-klassiek virus “Dr. Gajdusek nimmer een traag virus als oorzaak voor kuru zou hebben kunnen vaststellen” (3). In navolging van Gajdusek injecteerde hij lichaamsvloeistoffen van SMON-patiënten onbehandeld in de hersenen van laboratoriummuizen en -apen, hopend de ziekte te veroorzaken en het veroorzakende virus te isoleren. Gefrustreerd, maar niet bereid op te geven, nam hij aan dat de Amerikaanse onderzoekers beter geëquipeerd waren om een dergelijk virus te vinden. Hij stuurde vloeistofmonsters naar Gajdusek zelf, die ze injecteerde in de hersenen van zijn eigen chimpansees. Na drie jaren bleken die echter nog volkomen gezond. Hierop staakte Kono uiteindelijk zijn zoektocht naar een “traag virus”.

Nu het zoeken naar een virus zonder resultaat bleef, begonnen enkele van de onderzoekers te zoeken naar een bacterie. In een van de laboratoria werd een onbalans ontdekt in de hoeveelheden nuttige bacteria die in ieders darmstelsel aanwezig zijn, maar er kon geen nieuwe invasieve microbe worden geïsoleerd. Kono’s eigen laboratorium, evenals twee andere onderzoekers, stelden ongebruikelijk grote hoeveelheden mycoplasma (een bacteriële parasiet) vast in slachtoffers van de aandoening. Aangezien echter mycoplasma gevonden wordt bij een groot percentage mensen en gewoonlijk onschuldig zijn of hoogstens bepaalde vormen van longontsteking veroorzaken besloten Kono en zijn onderzoekers deze onderzoeksrichting niet verder te volgen.

Tegen 1970 stond één schrikwekkend feit vast; twaalf jaren onderzoek naar een microbe in de SMON-epidemie had niets anders opgeleverd dan doodlopende sporen. De druk nam echter toe naarmate het aantal overlijdensgevallen toenam. Alleen al in 1969 werden bijna tweeduizend nieuwe gevallen geregistreerd; het hoogste aantal tot dan. Kono en zijn commissie raakten door hun mogelijkheden heen.

Gelukkig voor de Japanners waren diverse onderzoekers in de commissie geen virusjagers. Het waren deze wetenschappers die bewijs ontdekten voor een gif-SMON hypothese.

Het verband met medicatie

Terwijl de race om een SMON-virus te vinden alle aandacht trok, brachten andere wetenschappers belangrijke aanwijzingen aan het licht met betrekking tot de mysterieuze aandoening. Een farmacoloog, Dr. H. Beppu, bezocht de zwaar getroffen provincie Okayama in 1969, om de toenemende uitbraak te onderzoeken. Hij ontdekte – onafhankelijk daarvan – hetzelfde als de Maekawa-groep al jaren eerder had gedaan; het toeval dat SMON-slachtoffers bepaalde medicatie hadden gebruikt om diarree te behandelen. Beppu ging verder dan de Maekawa-groep en ontdekte dat Entero-vioform en Emaform – de medicijnen tegen diarree die in een eerdere studie naar SMON genoemd waren – verschillende merknamen waren voor een stof die bekend stond onder de naam clioquinol, een zelfzorggeneesmiddel tegen bepaalde vormen van diarree en dysenterie. Beppu gaf het medicijn aan laboratoriummuizen, in de hoop schade aan het zenuwstelsel te zien zoals bij SMON. Tot zijn teleurstelling gingen de muizen gewoon dood. Hij miste het belang van zijn eigen resultaten. Clioquinol werd verkocht omdat verondersteld werd dat het niet door het lichaam werd opgenomen, maar alleen binnengedrongen organismen in het darmstelsel zou bestrijden. De dood van Beppu’s proefdieren bewees echter dat het medicijn niet alleen het lichaam binnendrong, maar veel essentieel weefsel in het dier vernietigde. In het volgende jaar leidde zijn experiment bij de SMON-commissie tot de herontdekking van het verband met clioquinol. “Later gaf hij toe zich een stommeling te hebben gevoeld omdat hij het experiment had gestaakt nadat de muizen stierven”, vertelde Totsuka over Beppu. “Hij zocht naar bewijs voor een neurologische afwijking, maar bewees de toxiciteit van het medicijn.” (4)

Intussen lag de hoogste prioriteit van de SMON-commissie in het leiden van een nationale inventarisatie van SMON-gevallen vanaf 1967, verzameld via vragenlijsten aan artsen en ziekenhuizen door heel Japan. In het najaar van 1969, kort nadat de analyse van de verzamelde gegevens was gestart, vond het hoofd van de sectie klinische symptomen bij een aantal SMON-patiënten een vreemd groen laagje op de tong; een symptoom dat niet eerder ontdekt was. Aanvankelijk veronderstelden de onderzoekers van de commissie dat dit nieuwe symptoom veroorzaakt werd door Pseudomonas bacteria, die kleurig blauw en groen pigment kunnen afscheiden. Een van de onderzoekers wist zo’n bacterie te isoleren bij enkele patiënten, maar niet bij andere, waardoor het onverklaarbare symptoom gewoon in de aangepast SMON-definitie werd opgenomen. Het groene-tong verschijnsel kwam opnieuw in de belangstelling in mei 1970, toen een groep artsen twee SMON-patiënten ontdekten met groene urine. Er kon voldoende pigment worden geëxtraheerd om klinische tests uit te voeren. Al snel werd vastgesteld dat het een gemuteerde vorm van clioquinol betrof; hetzelfde medicijn dat eerder gevonden was door de Maekawa-commissie en Beppu.

Er rezen nu twee zeer verontrustende vragen. Clioquinol was al jaren beschikbaar, in de veronderstelling dat het uitsluitend amoeben vernietigde in het darmkanaal en niet door het lichaam kon worden opgenomen. De manifestaties op de tong en in urine toonden aan dat dit een verkeerde aanname was. Zou het medicijn wellicht onverwachte bijverschijnselen hebben? En waarom zouden de bijwerkingen zoveel duidelijke optreden bij SMON-patiënten dan bij de overige bevolking? Het was Tadao Tsubaki, professor in de neurologie aan de Universiteit van Niigata, die zich met name de laatste vraag aantrok. Hij formuleerde openlijk een eerder van de hand gewezen hypothese, namelijk dat SMON werd veroorzaakt door het gebruik van clioquinol en niet door een virus.

Zoals te verwachten was werd de interpretatie dat SMON een niet-besmettelijke aandoening was niet enthousiast ontvangen door de virusjagers. De suggestie dat clioquinol wel eens de oorzaak zou kunnen zijn ontmoette nog meer weerstand, aangezien het medicijn juist toegepast werd om de buikproblemen te bestrijden bij SMON-patiënten. Artsen hadden er moeite mee te geloven dat zij de buikpijn juist verergerden en daarmee tevens ernstige beschadiging van het zenuwstelsel aan het ziektebeeld toevoegden. Totsuka herinnerde zich dat “artsen en wetenschappers in een virus wilden geloven omdat zij clioquinol voorschreven. Een van de belangrijkste bijwerkingen was constipatie en buikpijn. Aangezien het medicijn pijn veroorzaakte schreven de artsen opnieuw clioquinol voor.” (5) Artsen, onwetend van de bijwerkingen namen aan dat de buikpijn door de primaire ziekte werd veroorzaakt en verhoogden de doses in een vicieuze cirkel.

Tsubaki begreep dat hij met sterke bewijzen moest komen om de virus-SMON hypothese af te schieten. Samen met een aantal collegae zette hij een klein onderzoek op naar SMON-patiënten in zeven ziekenhuizen. Rond juli 1970 had hij al genoeg informatie vergaard om een aantal belangrijke conclusies te trekken: van 96 procent van de SMON-slachtoffers stond vast dat ze clioquinol hadden gebruikt voordat de ziekte zich manifesteerde en zij met de ernstigste symptomen hadden de hoogste doses genomen. De groei en afname van het aantal SMON-gevallen in Japan liep bovendien parallel met de verkoopcijfers van clioquinol.

De clioquinol-hypothese verklaarde al die vreemde kenmerken van het SMON-syndroom, zoals zijn voorkeur voor vrouwen van middelbare leeftijd, de afwezigheid bij kinderen (die lagere doses en doseringen ontvingen) en zijn symptomatische verschillen van virusinfecties. Het wierp ook een nieuw licht op het veronderstelde bewijs dat SMON besmettelijk was; de neiging om op te treden bij ziekenhuispatiënten en binnen gezinnen, verpleegkundigen te treffen en gedurende de zomer vaker voor te komen. Dit alles weerspiegelde het gebruik van clioquinol. De epidemie zelf begon kort nadat het medicijn was toegelaten en de farmaceutische industrie het medicijn in Japan begon te produceren.

In 1970 waren er zevenendertig SMON-gevallen in januari en nog bijna zestig in juli. Het Japanse Ministerie van Gezondheid en Welzijn besloot niet langer te wachten en gaf de informatie over clioquinol vrij voor de pers. Het nieuws over Tsubaki’s onderzoek raakte in augustus bij het publiek bekend en het aantal SMON-gevallen in die maand daalde onder de vijftig, vermoedelijk doordat een aantal artsen was gestopt met voorschrijven van clioquinol aan hun patiënten. Op 8 september vaardigde de Japanse overheid een verbod uit op de verkoop van het medicijn en het totaal aantal patiënten nam in die maand verder af tot onder de twintig. Het jaar daarop, 1971, bleef het aantal beperkt tot 36 gevallen. Nog drie gevallen werden gerapporteerd in 1972 en één in 1973. De epidemie was over.

In de jaren daarna richtte de commissie zich op onderzoek naar de bevestiging van de rol van clioquinol. In 1975 gaf zij een uitgebreid rapport uit. Systematische epidemiologie-onderzoeken toonden de overeenkomst aan tussen toepassing van het medicijn en uitbraken. Er werden experimenten uitgevoerd op proefdieren van muizen tot chimpansees. Al spoedig bleek dat het medicijn met name bij honden en katten SMON-achtige verschijnselen veroorzaakte. Inmiddels begonnen de onderzoekers ook individuele gevallen te ontdekken uit andere landen, waar clioquinol beschikbaar was. In totaal zo’n honderd gevallen werden geregistreerd, van Argentinië in de jaren dertig, tot Groot Brittanië, Zweden en Australië in latere periodes. Door artsen werd daarbij vaak een direct verband gelegd met het gebruik van clioquinol of vergelijkbare stoffen. Ciba-Geigy, de internationale producent van het middel, had al jaren voor de Japanse epidemie waarschuwingen ontvangen; een feit dat later de basis vormde voor een geslaagd juridisch proces tegen de farmaceut.

Clioquinol, dat vaak verkocht werd onder de naam Entero-vioform, was tientallen jaren beschikbaar geweest in een groot aantal landen. Maar hoewel artsen buiten Japan enkele malen verslag hebben gedaan van SMON-achtige verschijnselen, is er nooit een epidemische vorm van de ziekte opgetreden in Europa, India of andere landen waar het middel op grote schaal gebruikt was. Het verschil zit met name in de hogere doses van clioquinol die in Japan werden voorgeschreven, waar de maag – niet het hart – als de zetel van emoties wordt beschouwd. De algemeenheid van de over-toepassing van clioquinol in Japan versterkte het probleem. Veel SMON-slachtoffers hadden ziektegeschiedenissen waarin niet alleen clioquinol, maar ook een veelheid aan andere medicijnen te vinden was, vaak gelijktijdig gebruikt. Door de overheid verzorgde zorgverzekeringen hebben het voorschrijven van over-medicatie aangemoedigd; artsen ontvingen geld voor ieder door hen voorgeschreven medicijn. Als gevolg daarvan groeide het aandeel van farmaceutische middelen in het budget van de gezondheidszorg van 26 procent in 1961 tot 40 procent in 1971, een aanzienlijk hoger niveau dan in andere landen. Toen de Japanse overheid besloot clioquinol te verbieden, hadden veel van de zwaarst getroffen SMON-patiënten elk honderden grammen geslikt gedurende een aantal maanden. Waar elders in de wereld clioquinol werd toegepast als voorzorg tegen diarree op buitenlandse reizen, werd het medicijn in Japan gewoonlijk toegepast bij ziekenhuispatiënten, die al in minder goede conditie waren.

Jaren later, gedurende een conferentie in 1979, stelde Reisaku Kono de vraag “Waarom is er tot 1970 geen onderzoek gedaan naar de etiologie van SMON?” Er zijn twee antwoorden op deze vraag, beide eengegeven door Kono zelf.

Bij minstens twee gelegenheden rees bij artsen de verdenking dat clioquinol iets van doen had met SMON. Ik weet dat een zekere professor een van zijn stafmedewerkers berispte omdat deze een verband legde tussen clioquinol en SMON. In 1967 deed de studiegroep van de Nationale Ziekenhuizen als volgt verslag over SMON: Entero-vioform (een merknaam van clioquinol), mesaphylin, Emaform (landelijk producent van clioquinol), chloromycetin en Ilosone werden vaak voorgeschreven aan SMON-patiënten, maar er was geen verband bekend tussen Entero-vioform en SMON. Dit verslag refereerde met name aan Entero-vioform, dus clioquinol moet verdacht geweest zijn bij iemand in die studiegroep. Dr. Tsugane, die verantwoordelijk was voor het onderzoek, stelde dat de studie niet voldoende diepgaand was om het oorzakelijk verband met clioquinol aan het licht te brengen. Een andere reden kan geweest zijn dat clioquinol gebruikt was als medicijn tegen darmproblemen bij SMON; het was moeilijk te geloven dat clioquinol toxisch was, in plaats een geneesmiddel. (6)

Met betrekking tot de experimentele benadering van clioquinol door de Maekawa-groep stelde Kono vast dat teveel artsen niet de mogelijkheid konden aanvaarden van een iatrogene aandoening (een aandoening die door de behandeling van de arts wordt veroorzaakt). Begrijpelijkerwijs stond het idee hen tegen dat een medicijn de oorzaak kon zijn van de aandoening waartegen het werd ingezet.

Een andere, meer fundamentele oorzaak voor het niet herkennen van clioquinol lag in de leidende houding van de virologen. Zoals Kono het uitdrukte: “Wij stonden nog onder de invloed van de geesten van Pasteur en Koch!” (7) SMON, een vaag op polio gelijkende aandoening, trad voor het eerst op toen de strijd tegen polio op z’n hevigst was. De polio-virologen, voegde Kono er aan toe, waren van nature geneigd om bij een nieuwe ziekte te gaan zoeken naar een nieuw virus. De Japanse overheid, die het voor het onderzoek naar het poliovirus fondsen beschikbaar had gesteld, liet het proces doorlopen door dezelfde virologen te financieren bij hun onderzoek naar SMON. De virusjagers ontvingen dus het leeuwendeel van de onderzoeksfondsen en aandacht en daarmee de mogelijkheid het SMON-onderzoeksprogramma in een bepaalde richting te sturen. Als Kono niet het inzicht had gehad ook niet-virologen aan te stellen in de commissie dan had de epidemie wellicht veel langer geduurd.

In elk geval was de epidemie tot een einde gekomen en werd de waarheid algemeen erkend. De virologen hadden hun les geleerd en de speurtocht naar SMON-virussen was beëindigd.

Was dat werkelijk zo? Ongelooflijk, maar ondanks alle bewijzen kwam de virusjacht enkele weken voor het einde van de epidemie opnieuw tot leven. De onenigheid over de oorzaak van de aandoening sleepte zich nog een aantal jaren voort, waarbij de virusjagers domweg het feit negeerden dat SMON verdwenen was nadat clioquinol was verboden.

De hernieuwde virusjacht

In februari 1970 ploeterde de SMON-onderzoekscommissie nog om de oorzaak van de epidemie te vinden en een klein aantal onderzoekers had net het groenachtige pigment bij patiënten had ontdekt. In die periode meldde assistent-professor Shigeyuki Inou van de het Instituut voor Virusonderzoek van de Universiteit van Kyoto een virus ontdekt te hebben in ruggenmergvloeistof en ontlasting van SMON-patiënten. Hij voegde de extracten toe aan laboratoriumculturen van hamstertumorcellen en nam waar dat het agens de cellen doodde. Na uitgebreider experimenten classificeerde Inou de microbe als een nieuw herpesvirus. Hij isoleerde een specifiek virus uit vrijwel alle van de meer dan veertig SMON-patiënten die hij onderzocht. Ook trof hij antilichamen tegen het virus in andere slachtoffers aan.

Kono begon deze nieuwe waarnemingen onmiddellijk te testen. Hij gebruikte Inou’s eigen geïsoleerde virussen en celculturen en binnen drie maanden na Kinou’s eerste melding ontdekte hij dat het virus sommige cellen kon doden. Deze specifieke cellen waren echter al extreem gevoelig, vatbaar voor een plotselinge dood, zelfs in de niet geïnfecteerde culturen. Kono begon te vermoeden dat het virus ongevaarlijk was. Zelf slaagde hij er niet in het virus uit SMON-patiënten te isoleren, in tegenstelling tot Inou’s laboratorium. Hij vroeg zich ook openlijk af of het virus überhaupt wel bestond.

Een aantal wetenschappers koos de zijde van Kono en stelde dat geen van hen het virus in SMON-slachtoffers kon vinden en evenmin celdood kon waarnemen in culturen door virusmonsters uit Inou’s laboratorium. Het inspuiten van Inou’s extracten veroorzaakte ook geen symptomen wanneer zij bij muizen werden ingespoten. In feite hebben Kono en een aantal andere onderzoekers het virus nooit kunnen ontdekken, wat de vraag versterkte of het virus als zodanig wel bestond. Het virus werd niet eens ontdekt in de monsters die hen waren toegezonden door Inou. Een enkele muis die met Inou’s veronderstelde virus werd ingespoten werd ziek, maar de symptomen kwamen niet overeen met die van SMON. Kono kreeg meer gelijkgestemden aan zijn zijde toen veel collegae de waarnemingen van Inou niet konden reproduceren; een verontrustend probleem voor een wetenschappelijke stelling.

Intussen echter had Inou in 1970 spoedig een belangrijke status voor zijn “SMON-virus” tot stand gebracht, vóór de bekendmaking over clioquinol in augustus. De Japanse nieuwsmedia hadden de resultaten prematuur gepubliceerd waardor op grote schaal de indruk ontstond dat de oorzaak van SMON was vastgesteld. Er ging een golf van hysterie over de besmettelijke ziekte door het land, waardoor angstige gezinsleden van SMON-patiënten contact met hun “geïnfecteerde” familieleden vermeden. Veel van de slachtoffers werden hierdoor aangezet tot suïcide. “Patiënten werden geïsoleerd, velen pleegden zelfmoord en het land was in paniek,” herinnert Totsuka zich uit deze angstige periode. “Ik heb mensen leren kennen die gezinsleden hadden verloren. Ik vernam van de meeste of alle van mijn ‘goo clients’. Merendeels waren zij erg angstig en vreesden de ziekte. Iedereen sprak van een lijdensweg. Toen ze eenmaal hoorden over de medicatie werden ze wat gerustgesteld omdat de aandoening niet besmettelijk bleek.” (8)

De nieuwe virus-SMON hypothese ging een eigen leven leiden. Een aantal wetenschappers koos de zijde van Inou. Maanden nádat clioquinol verboden was en de epidemie geleidelijk verdwenen was, berichtten diverse laboratoria dat zij de waarnemingen van Inou konden reproduceren. Inou zelf bleef staande houden dat hij SMON-achtige symptomen in muizen tot stand had gebracht, waaronder gewichtsverlies, verlamming en schade aan het zenuwstelsel, door het virus direct in de hersenen te injecteren of via het voedsel toe te dienen aan andere muizen met een verlaagd immuunsysteem, zodat de infectie bij hen niet bestreden kon worden. Inou en een met hem samenwerkend wetenschapper stelden ook dat ze het virus hadden gefotografeerd met een elektronenmicroscoop. De betreffende collega nam hiervan later afstand omdat het volgens hem een vergissing zou betreffen.

Uiteindelijk werd in juli 1972 een bijeenkomst georganiseerd door de SMON-onderzoekscommissie om tot een oplossing te komen van de controverse. Tot dat ogenblik hadden Inou’s resultaten evenveel aandacht gekregen en bezorgdheid veroorzaakt als het onderzoek naar clioquinol. Aangezien een groot aantal wetenschappers niet in staat bleek overeenkomstige resultaten te produceren – wat noodzakelijk is om een wetenschappelijke hypothese te accepteren – besloten de deelnemers aan de bijeenkomst zich niet langer te richten op meer onderzoek naar het Inou-virus. Monsters werden ingevroren voor toekomstig onderzoek en de groep weidde zich daarna aan het onderzoek naar clioquinol.

Ondanks de afwezigheid van overtuigend bewijs en ondanks het verdwijnen van SMON na het verbod op clioquinol, bleven Inou en de collegae die aan zijn zijde stonden rapporten publiceren over de virushypothese. Deze publiciteit bracht de Inou-hypothese naar andere landen, wat er in 1974 toe leidde dat de Review of Medical Microbiology, een Amerikaans leerboek, de virushypothese van Inou over SMON opnam.

Geschokt en boos over de publiciteit die Inou’s hypothese omringde, schreef Kono een brief aan de Britse medische uitgave The Lancet. De brief werd in augustus 1975 gepubliceerd. De internationale populariteit van virusonderzoek stimuleerde de interesse in Inou’s hypothese, maar Kono realiseerde zich ook dat hij vocht tegen vrijwel totale onwetendheid buiten Japan over de SMON-periode.

Inou en de zijnen publiceerden een aantal documenten over het SMON-virus en een standaard leerboek accepteerde Inou’s virustheorie als bevestigd. Onderzoek in de laboratoria van de SMON-onderzoekscommissie heeft de bevindingen van Inou echter nimmer kunnen bevestigen. Helaas is deze andersluidende informatie nooit in het Engels vertaald. (9)

De effecten van de epidemie eindigden formeel in 1973, na 11.007 slachtoffers, waaronder duizenden sterfgevallen. Een groot aantal patiënten, die later vernamen dat Ciba-Geigy waarschuwingen over de toxiciteit van clioquinol had genegeerd, startten in mei 1971 een rechtszaak tegen de Japanse overheid, de Japanse vestiging van Ciba-Geigy, vijftien distributeurs van het medicijn en drieëntwintig artsen en ziekenhuizen. Het aantal betrokken eisers groeide al snel tot zo’n vijfenveertighonderd, die juridische procedures startten bij drieëntwintig Japanse regionale rechtbanken. De grootste groep SMON-slachtoffers werkte samen voor de rechtbank van Tokyo. Frustaties over hun trage en besluiteloze advocaten bracht negenhonderd van de eisers tot afscheiding in een separate groep. De strijdlustige onderzoekingen door dit nieuwe juridische team gaf extra kracht aan de zaak, wat ondersteuning gaf aan de eisers in de parallel lopende procedures. Etsuro Totsuka, een van de dertig deelnemers aan dit juridische team, beschreef de strijd als volgt:

Wij waren het enige team dat informatie verzamelde van buiten Japan. Wij nodigden experts uit om te getuigen in Japanse rechtbanken en ontdekten dat de Amerikaanse FDA al tien jaar voordat in Japan een verbod werd uitgevaardigd de toepassing van clioquinol aan banden had gelegd, daarbij overigens afziend van een campagne tegen Ciba-Geigy.

In het buitenland vonden we veel artsen die al eerder bijwerkingen van clioquinol hadden gerapporteerd. Ciba-Geigy nam contact met hen op en hebben, met uitzondering van een of twee gevallen hen ervan overtuigd dat het beter was ons niet bij te staan. Wanneer ik die artsen sprak hadden zij al contact met de andere kant. Ze waren uitgenodigd voor reisjes, ondermeer naar de hoofdvestiging van Ciba-Geigy… Het was ons duidelijk dat ze schadeloos waren gesteld, onder voorwaarde ons niets te vertellen. (10)

De strijd van beide kampen sleepte zich gedurende een aantal jaren voort, maar de getuigenis van leden van Kono’s SMON-onderzoekscommissie bleek doorslaggevend. Een reeks juridische overwinningen in rechtszaken was het gevolg.

Tot op de dag van vandaag heeft het merendeel van zowel wetenschappers als leken buiten Japan nooit iets vernomen omtrent de SMON-controverse, ondanks de juridische procedures tegen de distributeurs van clioquinol, televisiedocumentaires in Duitsland en Engeland en twee conferenties in de jaren zeventig over iatrogene (door medisch handelen veroorzaakte) aandoeningen. Het verhaal dat SMON-onderzoek vijftien jaren lang het bewijs heeft genegeerd van een toxische oorzaak en duizenden mensenlevens verloren heeft laten gaan op basis van een gebrekkige virushypothese is te beschamend voor de gevestigde orde van virusjagers. *

Bovenstaand artikel is een uittreksel uit het boek van Peter H. Duesberg, 'Inventing the AIDS Virus' Regnery USA 1996, 720 pagina’s, ISBN 0-89526-470-6.

Bron: VirusMyth